Holleboom

Leververvetting: al lang geen onschuldig bijverschijnsel meer van overgewicht en diabetes mellitus type 2

Dr. Onno Holleboom. Internist-endocrinoloog aan het Amsterdam UMC.

Het aantal mensen met leververvetting, of wel non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is de afgelopen decennia exponentieel toegenomen, hand in hand met de toename in overgewicht en diabetes mellitus type 2. Wat zie je daarvan in de dagelijkse praktijk als dokter?

We zien steeds vaker en ernstiger stadia van leververvetting, ofwel non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in medische termen. Er zijn steeds meer mensen die al geruime tijd ernstig overgewicht en diabetes mellitus type 2 hebben, en dit zijn de drijvende omstandigheden die een langzaam progressief proces als NAFLD de kans geven om ernstige littekenvorming in de lever te veroorzaken, met alle gevolgen van dien.

Om grip te krijgen op NAFLD zouden hepatologen dus veel meer moeten gaan samenwerken met collega’s die patiënten zien waarbij de ernstige stadia van NAFLD-NASH veelvuldig voorkomen, zo blijkt uit de eerste resultaten van een zorgpadstudie die ik uitvoer: endocrinologen, vasculair internisten, huisartsen, diabetesverpleegkundigen en praktijkondersteuners. Deze multidisciplinaire benadering krijgt een belangrijke plek in de Nederlandse richtlijn voor NAFLD die we geschreven hebben en die later dit jaar zal verschijnen.

NAFLD-NASH vormt een aanzienlijk probleem voor onze samenleving. Uit onderzoeken in Groningen, Rotterdam en onlangs ook in de regio Amsterdam weten we dat leververvetting bij 22-25% van de volwassen bevolking voorkomt. Bij obesitas en diabetes mellitus type 2 stijgt dit tot boven de 50%. Non-alcoholische steatohepatitis (NASH), het actieve stadium van NAFLD komt bij 3-5% van de volwassenen voor, en bij 1-2% is er sprake van NASH met littekenvorming in de lever, ofwel fibrose. NASH-fibrose kan uiteindelijk aanleiding geven tot cirrose of zelfs leverkanker (hepatocellulair carcinoom).

De mate van littekenvorming ofwel fibrose bij NAFLD bepaalt de prognose: hoe ernstiger de fibrosegraad, hoe groter het risico of complicaties als cirrose en leverkanker, en ook hoe groter de kans op overlijden aan deze kans op levergerelateerde complicaties en zelfs het overlijdensrisico in algemene zin. We stellen daarom dat de mate van leverfibrose bij NAFLD bepaalt of een patiënt een indicatie heeft voor verwijzing naar de hepatoloog. Het fibrosestadium bepaalt ook de vereiste behandeling: bij milde stadia bij voorkeur leefstijlinterventies, bij ernstiger stadia dient behandeling in medicatiesstudies of zelfs bariatrische chirurgie overwogen te worden.

“hoe ernstiger de fibrosegraad, hoe groter het risico of complicaties als cirrose en leverkanker, en ook hoe groter de kans op overlijden…”

Het is dus zaak om bij patiënten met risico op NAFLD – overgewicht, metabool syndroom, diabetes mellitus type 2 – een inschatting te maken van de fibrosegraad, om zo de patiënten met ernstige stadia van NAFLD eerder op te sporen en te behandelen. Voorheen hadden we daar in Nederland geen goede handvatten voor: geen richtlijn, geen zorgpaden, en daarom werden patiënten met lichte stadia soms uit onnodige voorzorg doorgestuurd naar de hepatoloog, terwijl patiënten met ernstige fibrose onopgemerkt bij de huisarts of diabetesbehandelaar bleven lopen zonder de hepatologische aandacht die ze nodig hadden. Een weinig systematische aanpak.  

Wat enorm kan helpen bij het onderscheiden van milde en ernstige NAFLD en fibrose is het invoeren van testen in de eerste en tweede lijn die hier een inschatting van geven. Een leverbiopsie is hiervoor ongeschikt: te invasief, en te beperkte beschikbaarheid. Daarom zijn er non-invasieve fibrosetesten voor NAFLD. Een echografische techniek is FibroScan® elastografie, en een bloedtest die dit kan is ELF test.

Naast het publiceren van de multidisciplinaire richtlijn, voert het team van dr. Holleboom momenteel een zorgpadstudie uit met deze non-invasieve fibrosetesten om NAFLD-patiënten beter op te sporen en te behandelen. In dit zorgpadonderzoek worden verschillende verwijsstromen in kaart gebracht: van de zorg op dit moment, en van de huisartsen en internisten die de non-invasieve fibrosetesten beginnen te gebruiken. Hepatoloog Ankur Srivastava toonde in 2019 in London aan dat deze aanpak een mes is dat aan twee kanten snijdt: het gaf 8 keer minder onnodige verwijzingen voor lichte gevallen van NAFLD naar de hepatoloog, en 5 keer betere identificatie van patiënten met ernstige fibrotische NAFLD. Wij zien nu in onze eigen Nederlandse zorgpadstudie dat de number needed to screen om 1 patiënt met ernstige NASH fibrose te vinden bij de internistische populatie (143 patiënten gescreend sinds november 2022) erg laag ligt, namelijk 4. Dat ondersteunt dus dat het belangrijk is om te gaan screenen op NAFLD.

Welke behandelingsmodaliteiten zijn er voor NAFLD, vooral die met ernstige fibrose?

Momenteel wordt uitgebreid onderzoek gedaan naar de behandeling van NAFLD-NASH, door middel van leefstijlinterventie, gericht op gewichtsverlies, en ook in geneesmiddelenstudies, want er is nog geen bewezen effectieve geregistreerde farmacotherapie voor fibrotische NAFLD. Bij ernstige NASH-fibrose kan ook maagomleiding overwogen worden (bariatrische chirurgie). In alle gevallen is er een forse wijziging van leefstijl nodig om leververvetting te reduceren, waarbij wij hebben gevonden dat meer bewegen alleen waarschijnlijk niet voldoende is. Een gecombineerde aanpak van sport- en dieetinterventie gericht op 8-10% lichaamsgewichtreductie is naar alle waarschijnlijkheid het meest effectief. Als de NAFLD zich alleen nog uit in fibrose (dus niet cirrose) dan is het nog een omkeerbaar proces en kan de lever zich herstellen. Het veranderen van leefstijl kost tijd en inspanning, daar is goede begeleiding in mogelijk. Maar ook voor mensen met ernstigere stadia NAFLD is het belangrijk om hun leefstijl aan te passen om de NAFLD stabiel te houden.

“Een gecombineerde aanpak van sport- en dieetinterventie gericht op 8-10% lichaamsgewichtreductie is naar alle waarschijnlijkheid het meest effectief.”

Welke geneesmiddelen in ontwikkeling zijn veelbelovend?

Afgelopen november hebben we interim-resultaten van de fase 3 studie met resmetirom, een agonist van de TRß-schildklierhormoonreceptor op de lever. Dit mimeticum induceerde niet alleen regressie van steatose en steatohepatitis, maar we zagen ook voor het eerst in een fase 3 studie regressie van leverfibrose, zoals gezegd het belangrijkste prognosticum bij NAFLD. Daarnaast daalde ook het LDL-cholesterol, dus dit zou een mogelijke win-win behandeling kunnen zijn: minder risico op NASH-cirrose en mogelijk ook reductie van cardiovasculair risico. Een ander middel dat op grond van zeer goede fase 2 studieresultaten zowel NASH als fibrose in regressie kan doen gaan, is lanifibranor, een pan-PPAR agonist die zorgt voor betere insulinegevoeligheid van perifeer vetweefsel en minder de novo lipogenese in de lever zelf. Een derde ontwikkeling in de farmacologische behandeling van NAFLD is combinatiebehandeling, zoals GLP1-receptoragonist met FXR-agonist en ACC-remmer. Aan NAFLD verwante aandoeningen binnen het metabool syndroom zoals diabetes mellitus, hypertensie en dyslipidemie, en ook andere leverziekten zoals virale hepatitiden en auto-immuunhepatitis worden vaak met combinatietherapie behandeld, dus dit zou voor NAFLD-NASH ook erg goed effectief kunnen blijken in de nabije toekomst.

Lees ook: