muismodel

Nieuw muismodel mogelijk betere voorspeller door ‘natuurlijke’ microbiota

De ontwikkeling en het testen van medicijnen leunt nog altijd zwaar op het gebruik van diermodellen. Hiervoor worden meestal laboratoriummuizen gebruikt, bij gebrek aan een beter of praktischer model voor de mens. Medicijnen die een positief effect hebben in muizen, leiden soms tot geen of zelfs een tegengesteld resultaat in patiënten. Dit is deels te wijten aan de (darm)microbiota van de muizen, die kan variëren tussen verschillende labs. Daarnaast is de microbiota van een labmuis niet alleen anders dan die van de mens, maar ook van de wilde muis. Onderzoekers uit de VS hebben onlangs een muismodel ontwikkeld dat de genen heeft van een labmuis, maar de microbiota van een wilde muis.1 Met dit model lieten ze zien dat een aantal klinisch gefaalde immuuntherapieën achteraf inderdaad niet in mensen getest hadden moeten worden.

Een labmuis met een wilde microbiota

Laboratoriummuizen groeien op in een steriele en dus niet-natuurlijke omgeving; labmuizen lopen bijvoorbeeld nooit een verkoudheidje of infectie op. De (darm)microbiota van de mens en de wilde muis, daarentegen, ontwikkelt zich samen met de gastheer. Met name voor het immuunsysteem, die als het ware getraind wordt door de microbiota, kan dit verschil een grote rol spelen. Om labmuizen een meer ‘natuurlijke’ microbiota te geven, transplanteerde onderzoekers de embryo’s van een veelgebruikt type labmuis in een wilde muis. De pups van deze muizen (“wildlingen”) hadden dus de traceerbare genen van de labmuis, maar groeiden op met de microbiota van een wilde muis. Een analyse van de microbiota in de darmen, op de huid en in de vagina – vanuit immunologisch perspectief belangrijke plekken – liet inderdaad zien dat de wildlingen qua microbiota meer leken op de wilde muizen dan de labmuizen. Ook wat betreft de aanwezigheid van schimmels en virussen, een nog relatief onderschat onderdeel van de microbiota, leken de wildlingen meer op hun wilde soortgenoten.

Het effect van gastheer en microbiota op de immuunrespons

De wildlingen hadden dus dezelfde genen als labmuizen, maar een andere microbiota. Omgekeerd hadden de wildlingen dezelfde microbiota als de wilde muizen, maar andere genen. Om nu te bepalen wat de meeste invloed heeft op de immuunrespons – de genen van de muis of die van de microbiota – vergeleken de onderzoekers de aanwezige soorten immuuncellen in verschillende organen. Zo bleek bijvoorbeeld dat de immuunrespons in het bloed en de milt vooral bepaald werd door de microbiota. In de darmen leek de immuunrespons bepaald te worden door zowel de microbiota als de genen van de gastheer.

Een stabiele darmmicrobiota

Voor het gebruik van het nieuwe muismodel in vervolgonderzoek is het belangrijk dat de darmmicrobiota stabiel is gedurende verschillende generaties. Dit bleek voor de wildlingen het geval. Daarnaast is het bekend dat de darmmicrobiota van labmuizen al reageert op kleine verstoringen, zoals de verplaatsing naar een andere ruimte in hetzelfde lab. Ook dit kan onderzoeksresultaten belemmeren. Om te testen hoe veerkrachtig de darmmicrobiota van de wildlingen was, werden ze een week behandeld met antibiotica die de meeste darmbacteriën doden. Na het stoppen van de behandeling werd gekeken of de darmbacteriën die vóór de behandeling aanwezig waren, weer terugkwamen. Waar de darmmicrobiota van de labmuizen helemaal niet meer herstelde na deze behandeling, was die van de wildlingen na twee weken weer volledig hersteld. Hetzelfde gebeurde na een periode met een vetrijkdieet dat de darmmicrobiota verstoorde. In een ander experiment lieten de onderzoekers ook zien dat de natuurlijke microbiota meer aangepast was aan de muizendarm, dan de microbiota van de labmuis.

Een beter voorspeller voor de humane immuunrespons

De ultieme vraag was natuurlijk of de wildlingen nu inderdaad beter konden voorspellen of een medicijn effect heeft in de mens. Hiervoor kozen de onderzoekers twee verschillende soorten immuuntherapieën, waarvan het effect in muis en mens al bekend was. Beide therapieën leken in eerste instantie succesvol in labmuizen, maar bleken zelfs fataal in de klinische trials met mensen. Toen de onderzoekers beide behandelingen testten in de nieuw ontwikkelde wildlingen, lieten deze dezelfde resultaten zien als de studies met patiënten. De wildlingen bleken dus een beter model voor de immuunrespons van mensen dan eerder gebruikte labmuizen.

“Toen de onderzoekers beide behandelingen testten in de nieuw ontwikkelde wildlingen, lieten deze dezelfde resultaten zien als de studies met patiënten.”

Op weg naar betere modellen

Het onderzoek is een stap verder in de ontwikkeling van (dier)modellen in biomedisch onderzoek en de ontwikkeling van medicijnen. Het gebruik van diermodellen blijft discutabel, maar is momenteel het beste wat we hebben. Wel wordt er hard gewerkt aan proefdiervrije in vitro’ modellen, waar menselijke cellen en menselijke darmbacteriën worden gebruikt. Ondertussen blijven de verschillen tussen muis en mens evident, maar zijn er dus mogelijkheden om die kloof te verkleinen. Immuuntherapie wordt bij steeds meer ziekten als behandeling ingezet, variërend van verschillende soorten kanker, allergieën tot hart- en vaatziekten. Daarnaast lijkt ook de (darm)microbiota in steeds meer verschillende ziekten een rol te spelen. Microbiologisch gezien zou de wildling dus in een breed scala aan onderzoeksgebieden van waarde kunnen zijn. Genetisch gezien is de wildling echter nog beperkt. In vergelijking met de genetische variatie die bij mensen te vinden is, is de gebruikte muizenpopulatie genetisch hetzelfde. De onderzoekers suggereren dan ook de toepassing van de complexe microbiota van de wildling, in een muismodel2 waarin de genen van verschillende bestaande labmuizen zijn gecombineerd.

Bronnen:

  1. https://science.sciencemag.org/content/365/6452/eaaw4361
  2. https://academic.oup.com/ilarjournal/article/52/1/24/648953

Lees ook: