Overgevoeligheid van de darm bij prikkelbare darmsyndroom (PDS)

Inhoud van het proefschrift:

Het prikkelbare darm syndroom (PDS) is niet alleen een van de meest voorkomende, maar ook een van minst begrepen maag-darm aandoeningen. Het is een zogenaamde functionele darm aandoening die aan de hand van alleen klinische criteria gediagnostiseerd wordt. Patiënten ervaren abdominale pijn of ongemak in associatie met defecatie of een veranderde stoelgang. Viscerale hypersensitiviteit (d.w.z. verhoogde gevoeligheid voor prikkels uit het maagdarmkanaal) is waarneembaar bij de meerderheid van deze patiënten en wordt gezien als een mogelijk mechanisme. Het terugdringen van deze overgevoeligheid is wellicht gunstig voor deze patiënten. Desondanks blijven effectieve behandelopties vooralsnog uit, waarschijnlijk doordat het precieze mechanisme relevant voor hypersensitiviteit nauwelijks bekend is. Duidelijk is echter wel dat stress bij PDS patiënten een verhoogde gevoeligheid voor uitzetting van de darm (‘distensie’) teweeg brengt en dit gegeven kan worden gebruikt als startpunt voor onderzoek. Stanisor maakte gebruik van ratmodellen om zodoende een beter begrip te krijgen van mechanismen relevant voor stress geïnduceerde overgevoeligheid voor distensie.

Samenvattend toont het in dit proefschrift beschreven preklinische onderzoek aan dat stress geïnduceerde overgevoeligheid van de darm afhangt van mest cel degranulatie en dat deze initieel getriggerd wordt door CRH (corticotrophin releasing hormone). Stanisor en collega’s toonden ook aan dat de post stress activatie van deze cellen niet langer van dit stress hormoon afhangt en suggereerden dat dit wellicht de verklaring is voor het falen van recent uitgevoerde klinische trials met CRH receptor antagonisten bij PDS. Hieruit concludeerden zij ook, dat de toekomstige identificatie van post stress mest cel triggers mogelijk nieuwe therapeutische targets zal opleveren. Een alternatieve manier om tot nieuwe targets te komen is de identificatie van mest cel mediator/receptor interacties relevant voor het optreden van de overgevoeligheid. Mestcellen kunnen onder andere histamine vrijstellen en de onderzoekers toonden aan dat de histamine-1-receptor (H1R) een mogelijke target is. Dit is recent bevestigd in een eerste nog niet gepubliceerde klinische trial; behandeling met de H1R-antagonist ebastine gaf aanleiding tot verbetering van klachten. Naast histamine lijkt ook nerve growth factor (NGF) een belangrijke rol te spelen. Beide bewerkstelligen hun effect wellicht door modulatie van het transient receptor ion channel 1 (TRPV1). Hoewel experimenten (met een selectieve TRPV1 ‘remmer’) inderdaad aantoonden dat dit mechanisme van belang zou kunnen zijn, is het door de rol die TRPV1 speelt bij de regulatie van de lichaamstemperatuur onwaarschijnlijk dat TRPV1 antagonisten in de toekomst gebruikt gaan worden voor de behandeling van PDS. Naast behandeling zou PDS-preventie een andere, vaak genegeerde, strategie kunnen zijn. De onderzoekers konden bij ratten aantonen dat wanneer zij een moeder opzettelijk PDS laten krijgen, ook haar kinderen, zonder dat de onderzoekers daar verder nog de hand in hebben, een grote kans hebben op de aandoening. Hoe deze overdracht over generaties precies in zijn werk gaat zal verder onderzoek moeten uitwijzen, maar wanneer dit duidelijk is kan (wellicht ook bij de mens) actief worden ingegrepen om overdracht te voorkomen.

Bron: http://dare.uva.nl/